แนวทาง SNAP แบบใหม่ในการปรับแต่งภูมิคุ้มกันบำบัดแบบทีเซลล์ เป้าหมายที่ผิวเซลล์ใดๆ ได้ ทำให้สามารถปรับแต่งเซลล์คาร์ทีเซลล์และภูมิคุ้มกันบำบัดอื่นๆ สำหรับการรักษาโรคมะเร็งและโรคอื่นๆ การค้นพบนี้อาจขยายไปสู่เนื้องอกที่เป็นก้อนและทำให้ผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นเข้าถึงผลลัพธ์ที่เปลี่ยนแปลงเกม การบำบัดด้วยเซลล์ CAR T ที่เกิดขึ้นในมะเร็งเม็ดเลือดบางชนิด บาคาร่า

อธิบายไว้ใน การศึกษาของ Nature Communicationsที่ตีพิมพ์ในวันนี้ วิธีการใหม่เกี่ยวข้องกับวิศวกรรมทีเซลล์ที่มีตัวรับที่มี "SNAPtag" สากลที่หลอมรวมกับแอนติบอดีที่กำหนดเป้าหมายโปรตีนต่างๆ การปรับชนิดหรือปริมาณของแอนติบอดีเหล่านี้ การรักษาสามารถปรับแต่งให้เหมาะกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เหมาะสมที่สุด

นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าวิธีการ SNAP ของพวกเขาทำงานในตัวรับที่สำคัญ 2 ตัว ได้แก่ ตัวรับ CAR ซึ่งเป็นตัวรับ T เซลล์สังเคราะห์ที่ประสานชุดของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน และ SynNotch ซึ่งเป็นตัวรับสังเคราะห์ที่สามารถตั้งโปรแกรมให้กระตุ้นการทำงานของยีนใดๆ ก็ได้ ด้วยการเพิ่ม SNAP ความเป็นไปได้สำหรับการบำบัดแบบกำหนดเองจึงแทบจะไม่มีที่สิ้นสุด

เราแสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่าเราสามารถสร้างตัวรับ SynNotch สากลได้ ระบบ SNAP-SynNotch นี้สามารถตั้งโปรแกรมได้อย่างเหนือชั้น เนื่องจากคุณสามารถมีทั้งอินพุตของนักออกแบบและเอาต์พุตของยีนของนักออกแบบ ความหวังของเราคือเราสามารถใช้แนวทางนี้ในการสร้างเซลล์บำบัดและส่งมอบยีนสำหรับมะเร็ง ความผิดปกติของภูมิต้านทานผิดปกติ ความทนทานต่อการปลูกถ่ายอวัยวะ และอื่นๆ"

Jason Lohmueller, Ph.D., ผู้เขียนอาวุโส,ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านศัลยศาสตร์และภูมิคุ้มกันวิทยาในแผนกมะเร็งวิทยาศัลยกรรมที่ Pitt School of Medicine และผู้ตรวจสอบที่ UPMC Hillman Cancer Center การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเซลล์ CAR T เกี่ยวข้องกับการสร้างเซลล์ของผู้ป่วยเองเพื่อให้ตัวรับ T เซลล์จดจำโปรตีนเฉพาะบนเซลล์มะเร็งก่อนที่จะใส่กลับเข้าไปในผู้ป่วย บาคาร่า 888

Lohmueller อธิบาย "ปัญหาใหญ่ข้อหนึ่งของการบำบัดด้วย CAR T คือคุณกำหนดเป้าหมายไปที่โปรตีนเพียงชนิดเดียว" "หากเนื้องอกมีวิวัฒนาการจนสูญเสียโปรตีนหรือลดการควบคุมลง คุณต้องปรับโครงสร้างทีเซลล์ใหม่เป็นครั้งที่สอง ซึ่งเป็นกระบวนการที่มีความเกี่ยวข้องสูงและมีราคาแพง"

เพื่อแก้ปัญหานี้ Lohmueller ผู้เขียนคนแรก Elisa Ruffo, Ph.D., ผู้ช่วยหลังปริญญาเอกที่ Pitt, Alexander Deiters, Ph.D., ศาสตราจารย์ด้านเคมีที่ Pitt และเพื่อนร่วมงานของพวกเขาได้พัฒนาเซลล์ SNAP-CAR T สากลโดยการเพิ่มเอนไซม์ SNAPtag ไปยังตัวรับ CAR เซลล์เหล่านี้ถูกบริหารให้พร้อมกับแอนติบอดีที่มีเป้าหมายเป็นมะเร็งซึ่งติดฉลากด้วยโมเลกุลที่เรียกว่าเบนซิลกัวนีน

ผ่านทางชีวเคมี -; ประเภทของปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นในระบบของสิ่งมีชีวิตโดยไม่รบกวนกระบวนการทางธรรมชาติ -; SNAPtag ทำปฏิกิริยากับ benzylguanine โดยหลอมรวมแอนติบอดีเข้ากับตัวรับ การเพิ่มแอนติบอดีที่แตกต่างกันในเวลาเดียวกันหรือทีละรายการทำให้ตัวรับสามารถจดจำลักษณะของเนื้องอกที่แตกต่างกันได้

Lohmueller อธิบาย "สิ่งที่ไม่เหมือนใครเกี่ยวกับแนวทางของเราคือวิธีที่ T เซลล์ทำปฏิกิริยากับแอนติบอดี มันไม่เพียงแค่จับกันเท่านั้น แต่หลอมรวมกันผ่านพันธะโควาเลนต์ ซึ่งเป็นรูปแบบพันธะเคมีที่แข็งแกร่งที่สุด" "วิธีชีวมุมฉากแบบนี้ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าได้ผลในสัตว์เพื่อจุดประสงค์ในการถ่ายภาพ แต่เราเป็นหนึ่งในคนกลุ่มแรกๆ ที่ใช้มันในการบำบัด ดังนั้นเราจึงผลักดันขอบเขตของเทคโนโลยีโควาเลนต์"

Lohmueller กล่าวว่าข้อได้เปรียบของพันธะที่แน่นนี้หมายความว่าสามารถเปิดใช้งานตัวรับได้ด้วยปริมาณแอนติบอดีที่น้อยลง การใช้แบบจำลองทางคณิตศาสตร์ นักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษา Adam Butchy และ Natasa Miskov-Zivanov, Ph.D., ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านวิศวกรรมไฟฟ้าและคอมพิวเตอร์ที่ Pitt"s Swanson School of Engineering แสดงให้เห็นว่าอาจเป็นไปได้ที่จะได้รับกิจกรรมจากปฏิสัมพันธ์ที่อ่อนแอระหว่างแอนติบอดีและเนื้องอก เซลล์ทำให้มีความยืดหยุ่นมากขึ้นสำหรับชนิดของโปรตีนมะเร็งที่สามารถกำหนดเป้าหมายได้ พันธะโควาเลนต์ยังเป็นส่วนผสมลับสำหรับการสร้างเซลล์ SNAP-SynNotch เมื่อเปิดใช้งานตัวรับ SynNotch แรงดึงเชิงกลจะยืดตัวรับเพื่อให้เห็นส่วนของโปรตีน ซึ่งถูกตัดออกเพื่อปลดปล่อยปัจจัยการถอดความที่เดินทางไปยังนิวเคลียสของเซลล์เพื่อเปิดการแสดงออกของยีนที่เลือก

"เราพบว่าเราต้องการความแข็งแรงของพันธะโควาเลนต์เพื่อที่จะทนต่อแรงดึงนั้น" โลห์มุลเลอร์อธิบาย "ถ้าเราจับกันระหว่างตัวรับและแอนติบอดี ตัวรับจะแยกออกจากกันและเราจะไม่ได้สัญญาณ"

นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าตัวรับ SNAP-CAR และ SNAP-SynNotch แบบสากลสามารถเปิดใช้งานเพื่อตอบสนองต่อเป้าหมายที่แตกต่างกันโดยการเพิ่มแอนติบอดีที่สอดคล้องกัน SNAP-CAR T เซลล์ยังสามารถกำหนดเป้าหมายโปรตีนหลายชนิดบนเซลล์ประเภทต่างๆ ได้พร้อมกัน ซึ่งบ่งชี้ว่าสามารถช่วยหลีกเลี่ยงการกำเริบของมะเร็งเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของเป้าหมายเนื้องอกหรือการสูญเสียเป้าหมายเหล่านั้น