ในการศึกษาล่าสุดที่ตีพิมพ์ในนิตยสารScienceนักวิจัยได้ประเมินความผิดปกติแต่กำเนิดของ 2′-5′-oligoadenylate synthetase (OAS)-ribonuclease L (RNASEL) ที่ระบุไว้ในโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (COVID-19) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการอักเสบหลายระบบในเด็ก (MIS) -ค) ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการฉีดวัคซีน ความผันแปรทางคลินิกระหว่างการติดเชื้อโคโรนาไวรัส 2 (SARS-CoV-2) กลุ่มอาการทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรงรุนแรงนั้นมีอยู่มหาศาล บาคาร่า กลุ่มอาการอักเสบหลายระบบในเด็ก (MIS-C) ซึ่งเป็นฟีโนไทป์ที่รุนแรงที่เกี่ยวข้องกับ SARS-CoV-2 โดยส่วนใหญ่ส่งผลกระทบต่อเด็กสี่สัปดาห์หลังการติดเชื้อ กรณี MIS-C ส่วนใหญ่มีผลบวกต่อแอนติบอดีต่อต้าน SARS-CoV-2 ในขณะที่เกือบทุกกรณีรายงานการสัมผัส SARS-CoV-2 ก่อนหน้านี้ MISC มีความผิดปกติทางพันธุกรรม เซลล์ และทางคลินิกมากมาย แต่ไม่ทราบสาเหตุที่แท้จริง

ในการศึกษาครั้งนี้ นักวิจัยได้อธิบายถึงการขาดดุล autosomal recessive OAS1, OAS2 หรือ RNASEL ในเด็ก 5 คนที่ไม่เกี่ยวข้องกับ MIS-Cทีมงานได้ทำการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดหรือทั้งเอกซ์โซมในผู้ป่วย MIS-C 558 คนจากกลุ่มวิจัยระหว่างประเทศ COVID Human Genetic Effort (CHGE) ตรวจพบการแปรผันของโฮโมไซกัสหรือเฮมิไซกัสที่คาดการณ์ว่าจะสูญเสียการทำงาน (pLOF) ในยีนของมนุษย์ และมีค่าดัชนีความเสียหายของยีน (GDI) น้อยกว่า 13.83 ดังนั้น การค้นหาจึงขยายเพื่อรวมโฮโมไซกัสทั้งหมดหรือสารประกอบเฮเทอโรไซกัสที่น่าจะเป็นได้ทั้งหมดที่ไม่มีความหมายเหมือนกันหรือไซต์การประกบที่สำคัญที่มีความถี่อัลลีลรอง (MAF) น้อยกว่า 0.01 ที่สี่ตำแหน่งที่แตกต่างกันในกลุ่ม MIS-C ในการตรวจสอบการแสดงออกและบทบาทของตัวแปรทั้ง 16 ชนิดในหลอดทดลองทีมตรวจสอบการย่อยสลาย RNA ที่สื่อกลางโดย RNase L ในเซลล์ HeLa M ที่ขาด RNase L ที่ cotransfected ด้วย OAS1, OAS2, OAS3 หรือ RNASEL เสริม deoxyribonucleic acid (cDNA) คาสิโน

ทีมยังได้ศึกษาด้วยว่าโมโนนิวเคลียร์ฟาโกไซต์ที่ขาด OAS-RNase L นั้นเพิ่มการตอบสนองการอักเสบต่อ SARS-CoV-2 หรือไม่ เซลล์ THP-1 ที่มีน็อคเอาต์ (KO) ของ RNase L, OAS1 หรือ OAS2 ซึ่งกระตุ้นด้วย SARS-CoV-2 หรือโพลีเซลล์ภายในเซลล์ (I:C) อยู่ภายใต้การจัดลำดับอาร์เอ็นเอจำนวนมาก

ผลการศึกษาพบผู้ป่วยที่ไม่เกี่ยวข้องกัน 2 รายที่เป็นโฮโมไซกัสสำหรับการกลายพันธุ์ของ OAS1 และ RNASEL แบบหยุดรับ OAS1 เป็นหนึ่งในสี่สมาชิกครอบครัว OAS ได้แก่ OAS1, OAS2, OAS3 และ OASL โปรตีนเหล่านี้ประกอบด้วยโปรตีนไซโตซิลิกชนิดที่ 1 ที่เหนี่ยวนำ (IFN) ซึ่งสร้าง 2′-5′-linked oligoadenylate (2-5A) หลังจากจับกับ RNA แบบเกลียวคู่ (ds) ในทางกลับกัน 2-5A กระตุ้นการลดขนาดและการกระตุ้นที่ตามมาของเอนโดริโบนิวคลีเอส RNase L ที่แฝงอยู่ ซึ่งทำลาย RNA สายเดี่ยว (ssRNA) ของไวรัสหรือของมนุษย์

แม้ว่า RNase L, OAS1, OAS2 และ OAS3 จะแสดงออกมาในหนูทดลองและเซลล์มนุษย์หลายชนิด แต่ระดับของ RNase L, OAS1, OAS2 และ OAS3 นั้นสูงเป็นพิเศษในเซลล์ไมอิลอยด์ เช่น แมคโครฟาจและโมโนไซต์ ดังนั้น ความผิดปกติของ autosomal recessive (AR) ของทางเดิน OAS-RNase L อาจอธิบาย MIS-C ได้โดยการประนีประนอมต่อการยับยั้งการจำลองแบบของไวรัส และ/หรือขยายการตอบสนองการอักเสบในแมคโครฟาจ โมโนไซต์ เซลล์เดนไดรต์ หรือเซลล์ประเภทอื่นๆ ที่ถูกกระตุ้นโดยไวรัส การเปิดรับแสงดังนั้น ความผิดปกติของ autosomal recessive (AR) ของทางเดิน OAS-RNase L อาจอธิบาย MIS-C ได้โดยการประนีประนอมต่อการยับยั้งการจำลองแบบของไวรัส และ/หรือขยายการตอบสนองการอักเสบในแมคโครฟาจ โมโนไซต์ เซลล์เดนไดรต์ หรือเซลล์ประเภทอื่นๆ ที่ถูกกระตุ้นโดยไวรัส การเปิดรับแสง. นอกจากนี้ ทีมพบผู้ป่วยที่ไม่เกี่ยวข้อง 12 ราย และ RNASEL, OAS1, OAS2 และ OAS3 16 สายพันธุ์

โปรตีน OAS2 กลายพันธุ์สามชนิดที่ระบุ ได้แก่ p.Q258L, p.R535Q และ p.V290I ถูกสร้างขึ้นในสัดส่วนปกติ แต่ p.R535Q แสดงกิจกรรมที่ไม่มีนัยสำคัญ และ p.Q258L และ p.V290I มีความว่องไวน้อยกว่าพันธุ์ธรรมชาติ ชนิด (WT) โปรตีน ยกเว้น p.R932Q ตัวแปร OAS3 ทั้งหมดถูกสร้างขึ้นในปริมาณปกติและแสดงระดับกิจกรรมปกติ ตัวแปร p.E265* ของ RNASEL ถูกผลิตเป็นโปรตีนที่ถูกตัดออกและแสดง LOF ในขณะที่ตัวแปร p.I264V แสดงการแสดงออกและการทำงานที่เป็นกลาง ตัวแปร OAS1 ของ P1 แสดง LOF ในขณะที่ตัวแปร OAS2 ของ P2, P3 และ P4 เป็นไฮโปมอร์ฟิก

2-5A จากภายนอกซึ่งโดยปกติผลิตโดย OASs หลังจากการตรวจจับ dsRNA และมีหน้าที่รับผิดชอบในการเปิดใช้งาน RNase L ช่วยรักษาฟีโนไทป์การอักเสบของเซลล์ OAS1 KO THP-1 ที่ถูกกระตุ้นภายในเซลล์ด้วยโพลี (I: C) หลังจากการบำบัดด้วย 2-5A จากภายนอก Dephosphorylated 2-5A ซึ่งไม่สามารถกระตุ้น RNase L ได้ ไม่มีผลกระทบดังกล่าว นอกจากนั้น การบริหารให้ 2- 5A จากภายนอกยังยับยั้งการตอบสนองของเซลล์ WT THP-1 ต่อการกระตุ้นรีเซพเตอร์ 7 (TLR7)/8 ที่มีลักษณะคล้ายโทร ในเซลล์ RNase L-KO หรือ -KDn THP-1 การบำบัดด้วย 2-5A ทำให้เกิดผลลดลงอย่างมากหรือไม่มีผลยับยั้งเลย

การวิเคราะห์การเพิ่มคุณค่าชุดยีน (GSEA) แสดงการเพิ่มปริมาณของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบและการส่งสัญญาณ IFN-gamma ในเซลล์ที่มีภาวะขาด OAS- RNase L ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์เหล่านี้แสดงการตอบสนองต่อการอักเสบที่เพิ่มขึ้นต่อ dsRNA สังเคราะห์ เช่นเดียวกับ SARS-CoV-2 . นอกจากนี้ เซลล์ RNase L KO THP-1 ยังหลั่ง CXCL10 และอินเตอร์ลิวคิน (IL)-6 ในสัดส่วนที่สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ WT เมื่อเพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์ Vero ที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 ซึ่งส่งเสริม SARS- การสืบพันธุ์ของ CoV-2 ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการขาด OAS-RNase L ทำให้การตอบสนองต่อการอักเสบเพิ่มขึ้นในหมู่เซลล์ฟาโกไซต์นิวเคลียร์เดี่ยวเมื่อติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่แท้ง เช่นเดียวกับการเพาะเลี้ยงร่วมกับเซลล์ประเภทที่จำลองแบบ SARS-CoV-2

โดยรวมแล้ว ผลการศึกษาระบุว่า RNase L, OAS1 และ OAS2 ของมนุษย์จำเป็นต้องควบคุมการป้องกัน SARS-CoV-2 อย่างเหมาะสม แต่โดยหลักแล้วจะซ้ำซ้อนภายใต้การตั้งค่าการติดเชื้อตามธรรมชาติ นอกจากนี้ยังเห็นได้ชัดว่าการกระทำที่ขึ้นกับ RNase L ของ OAS1 และ OAS2 นั้นจำเป็นสำหรับการปรับภูมิคุ้มกันต่อ SARS-CoV-2 ภายในเซลล์เดียวกัน เนื่องจากการสูญเสียทางพันธุกรรมขององค์ประกอบเซลล์อย่างใดอย่างหนึ่งในสามส่วนนี้นำไปสู่ลักษณะทางคลินิกและภูมิคุ้มกันที่เหมือนกัน ฟีโนไทป์, MIS-C.